Les maladies rares touchent peu de personnes à chaque fois mais, au total, elles concernent beaucoup de monde. » Ce raccourci saisissant résume un problème connu depuis longtemps : comment trouver des parades thérapeutiques aux maladies orphelines dont 80 % sont d'origine génétique et pour la plupart incurables ? « Ces pathologies sévères et souvent sans traitement frappent plus de 20 millions de personnes en Europe », rappelle Elisabeth Tournier-Lasserve, directrice de l'Institut des maladies rares à Paris. Ce groupement d'intérêt scientifique regroupe plusieurs organismes (CNRS, Inserm, AFM) et institutions hexagonales. Il poursuit un double objectif : faire avancer les connaissances et découvrir des thérapies pour des fléaux qui frappent en majorité des enfants. Les pistes sont nombreuses : thérapies génique ou cellulaire, utilisation de médicaments existants, développement de nouvelles thérapies.

Mais les bonnes intentions ne suffisent pas pour résoudre un problème très complexe. « Nous ne disposons pas de modèle animal satisfaisant pour tester les médicaments. Le goulet d'étranglement se situe dans notre capacité à cribler rapidement un très grand nombre de molécules déjà dans le commerce qui pourraient se révéler utiles », assure Laurent Ségalat du centre de génétique moléculaire et cellulaire du CNRS à Lyon. Ce spécialiste des maladies neuromusculaires travaille sur le ver nématode. Un organisme vivant qui s'est séparé de l'homme il y a cinq cent mille ans et pourrait devenir le banc d'essai idéal pour tester des candidats-médicaments. « Il est impossible d'essayer les molécules sur les humains et les tests sur la souris sont trop coûteux. Le nématode possède près de 50 % de ses gènes communs avec l'homme. Cette solution permettrait d'assurer un dégrossissage rapide et économique des traitements », ajoute cet expert.

Vieille connaissance

Ce ver d'à peine un millimètre de long (« C. Elegans ») se reproduit tous les trois jours. C'est une vieille connaissance des généticiens, qui savent tout de lui : nombre de gènes, différenciation des cellules, cycle de développement. Des essais ont montré qu'il était capable de contracter une des maladies rares les plus invalidantes : la myopathie de Duchenne. Les chercheurs de l'équipe lyonnaise ont repéré un médicament existant qui rétablit les fonctions musculaires chez des nématodes génétiquement modifiés pour développer la maladie. « Nous allons maintenant démarrer des essais sur la souris » , ajoute, confiant, Laurent Ségalat. Si ce modèle est vérifié, un minuscule ver commun dans tous les jardins pourrait ainsi devenir le « premier filtre » dans la mise au point de thérapies contre des maladies incurables. Deux molécules plus efficaces que le traitement standard ont déjà été repérées pour la myopathie de Duchenne. « Il existe environ 5.000 médicaments pour lesquels les essais de toxicologie ont déjà été réalisés. Parmi cet arsenal, certaines molécules pourraient être utiles dans la lutte contre les maladies rares » , estime Laurent Ségalat, qui entend puiser dans ce réservoir.

Déficits immunitaires

A l'hôpital Necker-Enfants malades, Alain Fisher continue son combat pour sauver les enfants atteints de déficits immunitaires sévères les condamnant à vivre dans des chambres stériles (enfants-bulle). La chimie est impuissante pour soigner ces troubles lymphocytaires et seule la thérapie génique est à la hauteur. « Nous connaissons environ 150 mutations responsables de ces maladies du système immunitaire. Chacune d'elles est aussi un modèle de recherche. La connaissance des mécanismes responsables de ces pathologies nous permettra d'expliquer d'autres maladies plus courantes » , précise Alain Fisher. Actuellement 28 enfants ont été sauvés grâce à la technique mise au point dans l'hôpital parisien (voir schéma). Ce concept est applicable à d'autres maladies sanguines et de nouveaux essais doivent démarrer à l'hôpital Necker-Enfants malades.

Au sein du laboratoire génome et cancer du CNRS de l'institut Gustave-Roussy, Alain Sarasin s'occupe des « enfants-lune ». Ces jeunes hypersensibles au rayonnement solaire doivent vivre totalement à l'abri de la lumière. En coopération avec l'institut L'Oréal spécialisé dans la fabrication de peau artificielle, son équipe tente de mettre au point une thérapie cellulaire adaptée à ces pathologies. Les premiers essais montrent qu'il est possible de modifier les cellules de la peau des malades en « faisant entrer le bon gène dans le noyau ». Autre bonne nouvelle, le plan maladies rares annoncé l'an dernier par le gouvernement commence à porter ses fruits. « Plus de 100 centres de référence ont été créés dans le pays, le financement suit et le dispositif fonctionne » , annonce Alain Fisher.

Environ 7.000 maladies

Le nombre de maladies rares est actuellement estimé à environ 7.000.

Environ 80 % d'entre elles sont dues à une mutation sur un seul gène.

La mutation responsable de la maladie a été découverte pour près de 1.500 maladies rares. Ces maladies affectent moins d'une naissance sur 2.000.

Certaines sont relativement fréquentes comme la drépanocytose, qui touche 15.000 malades en France.

D'autres sont rarissimes comme la progeria, qui entraîne un vieillissement accéléré de l'organisme et ne touche que 100 personnes dans le monde.

La plupart se manifestent à la naissance et d'autres apparaissent à l'âge adulte (maladie de Huntington).

Elles peuvent être neuromusculaires comme la myopathie de Duchenne ou neurologiques comme la chorée de Huntington.

L'Alliance maladies rares regroupe 163 associations de malades concernés par une maladie rare.

« Le Journal du CNRS » vient de publier un dossier complet sur les maladies rares.

ALAIN PEREZ

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