Le principe de l'antiangiogénèse permet d'empêcher le développement d'une tumeur en interdisant la production des néovaisseaux sanguins qui l'alimente en oxygène et nutriments indispensables à sa croissance. Privée de vivres, la tumeur se désagrège ou reste dans son état embryonnaire.

« Une quinzaine de nouvelles classes de médicaments anticancéreux est en cours de développement chez les industriels de la pharmacie. Dans chacune de ces familles, on trouve des dizaines de molécules très sélectives et beaucoup moins toxiques que les traitements actuels. Dans quelques années nous disposerons d'un formidable cocktail d'alternatives thérapeutiques pour soigner les malades. » Olivier Rixe, médecin cancérologue à Paris ne cache pas sa satisfaction. L'oncologie connaît un renouveau complet, grâce à la mise en application de concepts découverts dans les années 1990 (voir « Les Echos » du 5 juin ). « Notre profession, qui avait la réputation d'être une médecine d'accompagnement, retrouve de l'intérêt pour les jeunes générations d'étudiants en médecine. Les nouveaux spécialistes du cancer ont désormais une très forte culture biologique » témoigne ce spécialiste de l'hôpital de la Pitié-Salpétrière à Paris.

Au rendez-vous annuel de la cancérologie qui vient de se tenir à Atlanta, la plupart des laboratoires pharmaceutiques ont présenté des traitements de ce type. « L'avenir appartient clairement aux thérapies ciblées utilisées en combinaison ou non avec les cytotoxiques actuels. En associant différentes classes de médicaments entre eux on va pouvoir améliorer la situation de nombreux malades et résoudre les cas de résistance que nous rencontrons. Le grand enjeu des années qui viennent va consister à trouver la bonne combinaison adaptée à chaque tumeur » ajoute Karen Ferrante, vice-présidente en charge de la recherche en oncologie chez Pfizer.

Toutes ces avancées découlent du patient décryptage des anomalies moléculaires responsables de la cancérogenèse entamé par les chercheurs il y a une quinzaine d'années. En bloquant ou en rétablissant certains circuits d'information de la machinerie cellulaire, il est désormais possible de rétablir l'équilibre ou de détruire sélectivement les cellules tumorales. Le principe est simple mais la mise en pratique est une autre paire de manches.

Bien cibler les malades

Tous les jours, environ 70 millions de cellules neuves sont produites dans un organisme. Plusieurs milliers d'enzymes régulent ce ballet grâce à des cascades de messages biochimiques en circulation dans le corps. Plus les années passent et plus les risques d'erreurs de fabrication augmentent. De surcroît, la cellule est très réactive. Elle s'adapte en permanence à son environnement en modifiant son système de transmission en cas de besoin ou de danger. La membrane extérieure d'une cellule comprend ainsi des centaines de portes qui sont autant de point d'ancrage pour les porteurs d'informations. Une fois passée cette barrière physique, le signal est transporté dans le noyau par une autre chaîne de réactions faisant appel à d'autres transmetteurs (kinases). Plus de 500 de ces « agents de l'intérieur » ont été identifiés et la chasse continue.

Deux grandes catégories de médicaments se chargent de cette tâche de correction du message erroné : les « Mab » et les « Nib ». Les premiers sont des protéines de grosse taille : les anticorps monoclonaux (monoclonal antibodies). Fabriquées par des procédés biotechnologiques, elles se chargent du contrôle de la signalisation extracellulaire. Les seconds sont des petites molécules produites par des procédés chimiques traditionnels. Leur taille leur permet de pénétrer et d'agir directement dans la cellule.

Tous les industriels de la pharmacie ont aujourd'hui des collections de « Mab » et de « Nib » dans leurs tiroirs. Deux de ces molécules sont devenues des vedettes mondiales et des sources de profit importantes pour leurs inventeurs : l'imatinib (nom commercial : Glivec) et le trastuzumab (Herceptine). Ces deux pionniers ont été les premiers à valider ces concepts d'action sélective. Depuis, tous les industriels se sont engouffrés dans la course aux traitements ciblés.

Une survie doublée

Initialement destiné à une forme de cancer du sang (leucémie chronique myéloïde), l'imatinib (Novartis) est prescrit pour soigner des tumeurs gastro-intestinales (GIST) avec des résultats spectaculaires. Le trastuzumab (Roche) est lui aussi devenu un standard pour soigner certains cancers du sein. Cette protéine, développée aux Etats-Unis par le californien Genentech - dont l'actionnaire majoritaire est Roche -, fait appel à un principe devenu un modèle pour tous les laboratoires : l'antiangiogénèse. Il s'agit en fait d'empêcher le développement d'une tumeur en interdisant la production des néovaisseaux sanguins chargés de l'alimenter en oxygène et nutriments indispensables à sa croissance. Privée de ses tuyaux d'alimentation et de vivres, la tumeur se désagrège ou reste dans son état embryonnaire. Ce concept d'antiangiogénèse est aujourd'hui étendu à de nombreuses tumeurs solides.

Chez Pfizer, parti très en retard dans la « course aux Nib », on mise sur un nouveau venu dans la famille : le sunitinib (Sutent). Là encore, la molécule de base est née à la fin des années 1990 dans une PMI californienne, Sugen. Le groupe new-yorkais a hérité de ce block-buster potentiel en rachetant Pharmacia. Cette année, le sunitinib est devenu la solution de référence pour soigner les cancers du rein métastatiques pour lesquels les cancérologues ne disposaient que d'une solution imparfaite avec de lourds effets secondaires (interféron alpha). « La survie des patients est pratiquement doublée. Dès aujourd'hui, cela devient le standard en première indication pour cette maladie » indique le professeur Jean-François Morère, spécialiste de ces pathologies à Paris. Robert Motzer, du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York, qui a coordonné les essais cliniques est, lui, catégorique. « Le cancer du rein a longtemps été une pathologie oubliée sans réelle solution thérapeutique. Ce n'est plus le cas ». Autorisée aux Etats-Unis pour cette indication, cette molécule devrait bénéficier en France d'un statut temporaire (ATU), en attendant son homologation par les autorités de santé.

Comme les autres « nib » déjà sur le marché, le mode d'action de ce produit (inhibition d'une tyrosine kinase) le rend éligible à d'autres applications (sein, poumon). « Pour les cancérologues, c'est un changement de culture majeur. Ils vont devoir apprendre à traiter les cancers selon leur profil moléculaire et non plus en fonction de la localisation par organe » précise Olivier Rixe. Venu à Atlanta pour présenter le « modèle français » de lutte contre le cancer, David Khayat, le président de l'Institut national du cancer (Inca) voit lui aussi d'un bon oeil l'arrivée de ces traitements très coûteux. « La tendance déjà bien entamée est confirmée. Il s'agit maintenant de bien cibler les populations qui répondent à ces traitements. De toute façon, c'est faire bon usage de l'argent public que de payer ces traitements innovants aux malades ».

Près de la moitié des cancers guérissables

· On estime aujourd'hui entre 40 à 50 % le nombre de cancers qui peuvent être guéris.· Près de 80 % des casde leucémie chez les enfants sont guéris.

· Près de 80 % des cancers relèvent de la chirurgie.

· Les premiers essaisavec les nouvelles molécules ont démarré il y a trois ans.

· Les techniques antiangiogéniques concernent les tumeurs très vascularisées : sein, côlon, pancréas, poumon.

· Le cancer du rein métastatique concerne environ 8.500 personnes en France dont 60 % d'hommes.

ALAIN PEREZ

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