Contrairement aux stars américaines de la biotech Amgen, Biogen et autres Genentech, Serono n'est pas né au début des années 1980 de la découverte d'un gène ou d'une protéine par une poignée de chercheurs passionnés. Son origine remonte à la création, en 1906, à Rome, de l'Instituto Farmacologico Serono. Pourtant, comme pour toute l'industrie des biotechnologies, les années 1980 constituent pour Serono une étape majeure avec l'avènement du génie génétique, qui permet de faire produire des protéines humaines par des bactéries génétiquement modifiées. Serono passe ainsi de la version obtenue par extraction à partir de matériel biologique à la version recombinante pour son principal produit d'alors, la gonadotrophine, une hormone utilisée pour le traitement de la stérilité féminine. Cette méthode donne un produit plus sûr et de qualité beaucoup plus constante.

Le Rebif, carte maîtresse

Le milieu des années 1990 constitue un autre tournant pour Serono. C'est l'arrivée à la tête de l'entreprise familiale d'une troisième génération de Bertarelli, en la personne d'Ernesto. Formé à Harvard, il met en place des méthodes modernes de management. Sous son impulsion, en dix ans, Serono va voir son chiffre d'affaires passer de 637 à 2.458 millions de dollars, et son bénéfice de 28 à 494 millions de dollars. Avec, il est vrai, un sérieux atout dans son jeu : la mise sur le marché, en 1998, d'un médicament (interféron béta recombinant) pour le traitement de la sclérose en plaques, le Rebif.

Pour tenir vraiment ses promesses, ce produit issu des travaux de l'Institut Weitzman en Israël a pourtant eu besoin de tout le savoir-faire de Serono en matière de développement et de marketing. Il arrive sur le marché en troisième position derrière les produits identiques de Biogen et de Schering, ce qui n'est pas le meilleur cas de figure. Pourtant, il réussit à se faire une place, gagnant sans cesse de nouvelles parts de marché, au point de représenter 52 % du chiffre d'affaires de Serono (soit plus de 1 milliard d'euros) en 2004.

L'entreprise n'est donc plus cantonnée au traitement de la stérilité féminine, c'est aussi devenu un joueur sérieux dans la sclérose en plaques. Trop sérieux, diront certains, car il est dangereux pour une entreprise de dépendre autant d'un seul produit, même si Serono a élargi son portefeuille à d'autres hormones féminines, et à quelques autres produits, pour l'amélioration du métabolisme chez les malades du sida, par exemple.

Le coup de maître du Rebif n'étant pas facile à réitérer, Serono a décidé, dans la deuxième moitié des années 1990, que la seule façon d'assurer sa pérennité était de devenir une société fondée sur l'innovation. C'est-à-dire capable d'introduire des produits réellement nouveaux pour traiter de vrais besoins médicaux, pour des maladies peu répandues où interviennent un nombre restreint de prescripteurs. Une stratégie bien adaptée à sa taille.

Rachats et alliances

Pour cela, il lui fallait se bâtir une recherche moderne. Son passé de société pharmaceutique familiale a été ici un atout, car à la différence de beaucoup de sociétés de biotechnologie, elle avait les moyens financiers nécessaires pour s'offrir les différentes pièces du puzzle que constitue au- jourd'hui un département de recherche biopharmaceutique. Le rachat du centre de recherche de Glaxo à Genève en 1998 (pour un montant non communiqué) et celui de la société française de génomique Genset en 2002 (pour 100 millions d'euros) ont été ses deux plus gros investissements, mais Serono a aussi noué de nombreux partenariats plus ciblés avec des sociétés de biotechnologie.

Parmi celles-ci figurent notamment Zymogenetics, Regeneron, qui permet à Serono de caractériser la fonction de certains gènes, Cellular Genomics, qui l'aide à valider certains types de cibles, ou encore Inpharmatica, spécialiste de bioinformatique structurale, qui contribue à l'identification de nouvelles protéines ou de nouvelles cibles. Aujourd'hui, la plate-forme semble à peu près aboutie . « Nous essayons de ne plus trop dépenser sur les technologies, reconnaît Leon Buschara, vice-président « business développement ». Actuellement, on peut juste espérer qu'elles nous permettent d'aller un peu plus vite, de choisir un peu plus tôt ou de façon un peu plus efficace. »

A quoi doit servir la plate-forme ainsi constituée ? Tim Wells, vice-président de Serono chargé de la recherche, en a une vision très claire : « Il faut utiliser davantage la génétique, et pas seulement pour identifier les gènes impliqués dans telle ou telle maladie, comme nous venons de le faire dans la sclérose en plaques. Aujourd'hui, c'est essentiellement à ça que l'utilise l'industrie. Or le potentiel de la génétique est considérable en phase clinique pour identifier les patients les plus susceptibles de présenter des effets secondaires ou de ne pas répondre aux traitements. »

Mais Tim Wells conçoit aussi la génétique - ou plutôt la connaissance des mécanismes moléculaires impliqués dans les maladies - comme une aide rationnelle à la diversification des domaines thérapeutiques. La présence d'un même mécanisme dans des maladies parfois aussi différentes que la sclérose en plaques, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohne a ainsi conduit Serono à s'intéresser aux maladies auto-immunes (dérèglements du système immunitaire, qui se retourne contre l'organisme) « en général ».

Vingt-quatre molécules

La même logique sous-tend la décision de Serono d'investir le domaine du cancer, ce qui laisse certains observateurs sceptiques, ceux-ci faisant valoir qu'il s'agit d'un domaine complexe et protéiforme qu'il est difficile d'aborder en partant de zéro . « Nous allons nous focaliser sur quelques mécanismes, comme la signalisation cellulaire, explique Tim Wells. Pour cela, on n'a guère besoin d'être plus d'une soixantaine de chercheurs. Comme dans une grosse start-up spécialisée en oncologie. Cela nous permettra d'avoir l'état d'esprit «biotech» tout en bénéficiant de l'adossement à une grande structure. »

Pour Leon Buschara, chargé d'étoffer le pipe-line en prenant des molécules en licence, « inutile d'être Bristol Myers Squibb pour s'intéresser au cancer. A partir du moment où un produit est intéressant, on n'a pas de peine à attirer les meilleurs cliniciens et les meilleurs commerciaux et à atteindre ainsi la masse critique en termes d'expertise »

Actuellement, le pipeline de la société se compose de onze molécules en préclinique, quatre molécules en Phase I (dont une dans quatre indications), trois molécules en Phase II (dont une dans deux indications) et six molécules en Phase III, après l'échec en Phase III de deux molécules, l'une issue de la recherche interne de Serono dans le traitement du psoriasis, l'autre, un vaccin contre le mélanome, acquise auprès de CancerVax. « En voulant faire notre entrée en cancérologie avec un vaccin thérapeutique, nous n'avons pas choisi la facilité, reconnaît Franck Latrille, vice-président recherche clinique, dans la mesure où le concept n'a pas encore fait la preuve de son efficacité dans ce domaine. Mais innover impose de prendre des risques

Les essais cliniques

Phase I : on teste sur des volontaires sains la tolérance au produit.

Phase II : on teste l'efficacité du produit sur un petit nombre de patients. On détermine la dose optimale et on identifie les éventuels effets secondaires.

Phase III : on cherche sur un grand nombre de patients la preuve statistique de l'efficacité et de l'innocuité.

Serono en chiffres Chiffre d'affaires 2004 : 2,46 milliards de dollars. Cash-flow 2004 : 472 millions de dollars.Bénéfice net 2004 : 494 millions de dollars. Effectifs en R&D : 1.350 personnes. Budget de R&D : 595 millions de dollars en 2004, soit 24 % du chiffre d'affaires. 4 sites de recherche :  - RBM (Instituto di Ricerche Biomediche Antoine Marxer, Italie), spécialisé en pharmacologie et recherche préclinique ; - SPRI (Serono Pharmaceutical Research Institute, Genève), neurologie et immunologie ; - SRI (Serono Research Institute, Boston), cancérologie et médecine reproductive ; - Bourn Hall Clinic (Grande-Bretagne), spécialisé dans les essais cliniques de Phase I.

CATHERINE DUCRUET

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