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Le cerveau, cet inconnu, est la nouvelle frontière de la recherche biomédicale. Grâce aux progrès de la génétique et de l'imagerie médicale, on espère des avancées significatives dans la connaissance de cet organe si différent des autres. Les maladies du système nerveux central représentent un poids croissant dans le monde moderne, à la fois en raison du nombre de personnes concernées et du coût de leur prise en charge. Toutes pathologies confondues, de la migraine à la sclérose en plaques en passant par la dépression et la maladie d'Alzheimer, elles touchent à un moment quelconque de leur vie des dizaines de millions de personnes en Europe. « Cette évolution s'explique par l'amélioration des méthodes de diagnostic, une sensibilisation accrue des patients et des médecins et le vieillissement de la population », explique Françoise Duveau, directeur du département médical du laboratoire japonais Esaï en France. La dépression, a elle seule, concerne au cours de leur vie 150 millions de personnes, la schizophrénie 25 millions, et les problèmes d'addiction à l'alcool ou aux drogues 90 millions, selon une étude sur la santé mentale des Européens réalisée sous l'égide de la Commission européenne. Le coût de la prise en charge de ces maladies représentait, en 2000, de 3 à 4 % du produit national brut des Etats membres de l'Union européenne.
Arsenal limité
Or, face à la place croissante qu'occupent ces maladies, la médecine dispose encore d'un arsenal limité. On commence à comprendre les maladies neurologiques, c'est-à-dire celles pour lesquelles un substrat biologique a été identifié, comme les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, la sclérose en plaques, l'épilepsie. En revanche, à l'exception de la maladie de Parkinson, on est à peu près incapables de les traiter. A l'inverse, on ne sait presque rien, au plan biologique, des maladies psychiatriques (dépression, schizophrénie, troubles obsessionnels compulsifs), mais on dispose de quelques produits thérapeutiques d'une certaine efficacité.
L'intérêt, en psychiatrie, de ces molécules (souvent issues d'autres domaines thérapeutiques) a été découvert de façon fortuite par les cliniciens dans les années 1950. Depuis l'identification du pouvoir neuroleptique de la chlorpromazine, du potentiel antidépresseur de l'imiprazine puis, un peu plus tard, des qualités anxiolitiques des benzodiazépines, presque aucune grande nouvelle classe de produit n'a vu le jour, en dehors des antidépresseurs dits sérotoninergiques, type Prozac.
La « biologisation » croissante de la psychiatrie a surtout permis jusqu'à présent d'identifier les mécanismes d'action de ces produits au niveau moléculaire, mais n'a guère permis de progresser dans la compréhension de ces maladies. « Pour laschizophrénie, seul un diagnostic clinique est aujourd'hui possible , insiste François Menard, psychiatre attaché au groupe hospitalier Cochin. Même si certaines anomalies telles qu'une atrophie du cortex peuvent être présentes, aucun substrat anatomique ou biologique spécifique n'a encore été identifié. »
Verrous scientifiques
Comment expliquer que, face à un besoin médical important et avéré et à un marché solvable, l'industrie pharmaceutique ne se montre pas plus innovante ? Ce n'est pourtant pas faute de s'y intéresser. La plupart des grands groupes font figurer le système nerveux central parmi leurs priorités, mais ses caractéristiques particulières le rendent difficile à appréhender par les méthodologies validées dans la recherche pharmaceutique.
Pour fonctionner efficacement, cette recherche a besoin de s'appuyer sur un socle de connaissances fondamentales, en biologie moléculaire notamment, qui lui font pour l'instant très largement défaut en ce qui concerne le cerveau. Certains groupes comme Novartis n'hésitent pas alors à investir très en amont pour faire sauter les « verrous scientifiques ». Par exemple en travaillant sur les facteurs génétiques impliqués dans la maladie d'Alzheimer, pour tenter d'en renouveler les approches. Ou à travers plusieurs programmes de recherche communs avec des universitaires pour mieux comprendre le fonctionnement de l'amygdale, une région du cerveau qu'on pense impliquée dans l'anxiété et la dépression.
La recherche pharmaceutique a aussi besoin d'outils, de méthodologies et de paramètres objectifs pour mesurer, quantifier. Or, les pathologies du cerveau, en particulier les maladies psychiatriques, y sont rétives. « Les modèles animaux de ces pathologies reposent sur des analogies plus que sur des similitudes , explique François Ménard. Seul l'essai sur l'homme des nouvelles molécules permet de tester leur efficacité. Et encore est-ce difficile. Mesurer une différence clinique entre deux modalités thérapeutiques impose le recours à un grand nombre de patients. » Appliquer des critères objectifs à la mesure de résultats subjectifs - le patient se sent-il mieux ? - n'est pas complètement satisfaisant non plus. Et l'effet placebo, ici encore plus qu'ailleurs, joue à plein.
Nouveaux outils
Certains groupes pharmaceutiques, comme GSK, consacrent pourtant beaucoup d'énergie à se doter de nouveaux outils techniques et conceptuels. « Nous investissons beaucoup dans la recherche de base, notamment dans l'identification des gènes associés aux maladies comme Alzheimer, la dépression, la schizophrénie ou la sclérose en plaques , explique Jackie Hunter, directeur du centre de recherche de GSK dans le système nerveux central. Notre objectif principal étant d'établir des biomarqueurs.» GSK vient aussi d'investir 46 millions de livres (sur un total de 76) dans la création, avec l'Imperial College, d'un centre d'imagerie clinique sur le campus du Hammersmith Hospital. Il lui permettra de suivre les molécules marquées et de comparer l'effet des traitements.
Mais la recherche pharmaceutique est également confrontée à l'évolution dans le temps des contours des maladies psychiatriques, parce que la frontière entre le normal et le pathologique est avant tout le fruit d'un consensus social, relayé par les experts. L'hystérie, célébrée par le XIXe siècle, a ainsi disparu au profit de la dépression. Quant au « DSM » (« Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders »), outil de référence mondial pour la classification des troubles mentaux mis au point par l'Association américaine de psychiatrie, il en est à sa quatrième version.
En fait, paradoxalement, « la clinique devance la pharmacologie et la physiologie de plusieurs dizaines d'années » , comme l'explique Philippe Pignarre dans son livre « Ces drôles de médicaments ». En effet, les progrès thérapeutiques concrets des dernières années doivent beaucoup plus à l'approche empirique des cliniciens qui essayent les molécules existantes dans de nouvelles indications, en fonction de leur compréhension des malades, qu'à la mise sur le marché de molécules vraiment nouvelles. Le médecin, en réinventant l'usage d'un médicament pour un patient particulier, en vient à cette individua- lisation des traitements que l'industrie pharmaceutique vise elle aussi, mais sur des bases génétiques et non subjectives.
Pilules et parole
Il semble pourtant qu'en psychiatrie, la subjectivité - en tant que reconnaissance de l'individu comme sujet - doive demeurer une donnée incontournable. « Il a été démontré que les patients combinant traitement médicamenteux et psychothérapie font moins de rechute que ceux qui se contentent des seuls antidépresseurs , observe Jean-Pol Tassin, directeur de recherche à l'Inserm, dans le cadre du Collège de France . Les antidépresseurs permettent aux neurones de surmonter leur épuisement, mais la parole a aussi un pouvoir car c'est dans la relation à l'autre que les connexions neuronales peuvent se réorganiser et le patient guérir. »
Pourtant, c'est dans la dépression que les progrès seront sans doute les plus longs à se manifester car si les antidépresseurs permettent de traiter une majorité de patients, on n'a toujours pas de biomarqueurs spécifiques de la maladie, et ses causes biologiques restent hypothétiques. La découverte du poids important de la génétique dans l'autisme et la schizophrénie offre en revanche des perspectives plus encourageantes pour l'industrie. Même si la compréhension d'une maladie n'implique pas nécessairement qu'on puisse la soigner, comme le montre l'exemple de la maladie de Huntington, dont on sait qu'elle est d'origine purement génétique mais qu'on ne sait pas traiter.
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L'imagerie par résonance magnétique à la découverte du cerveau
Localiser les dysfonctionnements du cerveau devrait aider à mieux les comprendre, mieux les diagnostiquer et peut-être un jour mieux les traiter.
L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est aujourd'hui le mode privilégié d'exploration du cerveau. « Au milieu des années 1980, nous avons montré qu'il était possible d'obtenir, grâce à cette technique, des images de la diffusion des molécules d'eau dans le cerveau », raconte Denis Le Bihan, directeur de l'unité de neuro-imagerie anatomique et fonctionnelle du service hospitalier Frédéric Joliot, au CEA de Saclay et directeur du projet NeuroSpin. Cette technique d'imagerie est appelée IRM de diffusion, la diffusion étant le mouvement aléatoire des molécules lié à l'agitation thermique. Elle a considérablement accru le potentiel de l'IRM car elle est capable de fournir des informations sur la structure microscopique du tissu cérébral, alors que la résolution de l'IRM classique est limitée au millimètre.
« Aujourd'hui , poursuit Denis Le Bihan , la principale application de l'IRM de diffusion est l'ischémie cérébrale [caillot bloquant la circulation sanguine dans un vaisseau, NDLR] » . Elle permet aux cliniciens d'évaluer en urgence la gravité et l'extension de lésions afin d'adapter le traitement. « Mais elle est aussi utilisée pour l'examen des tumeurs cérébrales, la migraine, la sclérose en plaques ou la maladie d'Alzheimer, du fait de sa capacité à détecter les changements dans la structure des tissus à l'échelle microscopique. »
En outre, l'IRM de diffusion permet aussi d'explorer la matière dite « blanche » (par opposition à la matière grise, qui constitue le cortex en surface du cerveau) constituée par les axones des neurones. En effet, la diffusion de l'eau est plus rapide dans la direction parallèle aux fibres que dans la perpendiculaire. On peut donc en déduire l'orientation des faisceaux de fibres nerveuses et détecter des anomalies dans le « câblage » du cerveau. On soupçonne ces anomalies de jouer un rôle dans les maladies psychiatriques.
Cartes d'activation
Enfin, prochaine étape, l'IRM de diffusion va permettre de détecter directement l'activation des neurones à partir des modifications des mouvements de l'eau en leur sein quand ceux-ci sont activés, alors que la méthode habituelle repose sur la détection des variations associées du débit sanguin.
Grâce à l'imagerie par IRM, on en sait aujourd'hui un peu plus sur la façon dont le cerveau est organisé localement, et on peut établir des cartes d'activation en fonction des tâches accomplies. Mais on ne peut pas encore utiliser l'IRM pour un diagnostic individuel en psychiatrie. Non seulement on manque d'hypothèses explicatives à valider, mais les dénominations des maladies recouvrent aussi des réalités biologiques trop disparates entre les patients, car elles sont basées uniquement sur l'observation clinique. Le projet NeuroSpin, financé par le CEA, la région Ile- de-France, les collectivités locales et l'ANR, vise au développement d'appareils d'IRM à très haut champ pour l'étude du cerveau humain (champs de 3,7 et 11,7 teslas *) et du petit animal (17,6 teslas). « Ils amélioreront d'un facteur 10 la qualité des images, et on espère notamment qu'on pourra, grâce à eux, détecter plus précocement certaines maladies neurodégénératives », explique Denis Le Bihan. La fabrication de l'aimant de 11,7 teslas s'inscrit également dans le programme franco-allemand d'imagerie moléculaire Iseult, soutenu par l'Agence de l'innovation et qui associe plusieurs industriels, dont Siemens et l'université de Fribourg.
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CATHERINE DUCRUET
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Le cerveau, nouvelle frontière