Fin 2004, cinq ans après son lancement, Merck décidait soudainement le retrait du marché de son anti-inflammatoire Vioxx, à la suite d'une augmentation significative du risque cardio-vasculaire chez les patients traités. En avril dernier, des volontaires sains qui testaient l'innocuité d'une nouvelle molécule étaient transportés en urgence dans l'unité de soins intensifs de l'hôpital londonien qui accueillait l'essai. Chaque fois qu'un accident de ce type se produit, il jette la suspicion sur la manière dont les laboratoires testent sur l'homme les nouveaux médicaments. Et il renforce la tendance des agences réglementaires à accroître leurs exigences.

« Non seulement l'efficacité doit être plus clairement établie, mais on doit réaliser plus d'essais avec davantage de patients, dans un plus grand nombre de centres, de différents continents , explique Jacques Theurillat, numéro deux du groupe Serono. Et cela d'autant plus que les molécules sont plus innovantes. » Dans le même esprit de réduction des risques, l'Europe vient d'imposer aux laboratoires l'obligation de tester sur les enfants les nouveaux médicaments qui leur sont destinés.

Les essais cliniques représentent une part croissante du budget que les laboratoires pharmaceutiques consacrent à la mise au point d'un produit. « Selon l'aire thérapeutique, selon le caractère plus ou moins innovant de la molécule, il en coûte en effet aujourd'hui de 200 à 400 millions de dollars, hors marketing, répartis à hauteur de 30 % pour la partie recherche, 15 % pour la phase II et de 50 % et plus pour la phase III, estime Ed Holdener, directeur de la recherche clinique chez Roche Pharma. Et, si on inclut dans le coût de mise au point du médicament les dépenses correspondant aux molécules qui ont échoué au cours du processus, soit 90 % de celles qui entrent en essais cliniques, on dépasse même nettement le milliard de dollars. »

Mieux préparer la phase III

 « Comme c'est la phase la plus coûteuse, nous y mettons une barrière d'entrée très élevée, explique Ed Holdener . Nous essayons de réaliser en amont un travail absolument irréprochable, et de recueillir le plus de données possibles, y compris des données préliminaires sur la sûreté du produit [ce qui est habituellement le rôle de la phase III, NDLR]. »

Aux Etats-unis, la Food and Drug Administration (FDA) a bien compris l'enjeu. Elle a annoncé en mars dernier, avec le Critical Path Institute, un organisme à but non lucratif (1), la création d'un « Predictive Safety Consortium » (consortium de sécurité préventive) avec les huit grands laboratoires que sont Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Pfizer, Roche et Schering-Plough. L'objectif est la mise en commun par les groupes pharmaceutiques des méthodes et tests utilisés en laboratoire et chez l'animal pour prédire d'éventuels effets secondaires chez l'homme, et leur validation par la FDA.

Ecarter les groupes à risques

Ce partage « précompétitif » de méthodes reproductibles devrait réduire le temps et le coût de l'évaluation préclinique du risque et permettre d'écarter d'emblée les groupes de patients à risques. A des degrés variables toutefois, en fonction des pathologies et des produits, comme l'a montré le tragique accident survenu à Londres aux 6 patients participant à la phase I d'un produit biologique. Comme l'explique Franck Latrille, vice-président de la recherche clinique chez Serono, « dans le domaine du cancer et des maladies immunologiques, les tests chez l'animal sont imparfaits car il y a beaucoup plus de complexité chez l'homme ».

Selon Jacques Demotes, coordonnateur du réseau de recherche clinique européen Ecrin , « l'identification de biomarqueurs présentant une bonne corrélation avec l'état clinique mobilise également beaucoup d'énergie ». Le dosage de ces substances biochimiques sécrétées dans l'organisme peut alors être utilisé comme indicateur de l'évolution de la maladie, et donc aussi de l'efficacité des molécules . « Mais c'est une tâche davantage dévolue à la sphère académique qu'aux industriels, poursuit Jacques Demotes , sauf quand il est possible de commercialiser un test utilisé pour déterminer si le patient répondra ou non au traitement. » L'émergence de la biologie des systèmes, qui tente d'articuler des données issues de différents niveaux de compréhension de la maladie (gène, cellule, tissu, organe...), devrait contribuer à l'identification de nouveaux biomarqueurs exploitables dans les essais.

Une fois ces paramètres d'efficacité et de sécurité précliniques validés, l'étape suivante est le test chez l'homme, pour vérifier l'innocuité (phase I) puis l'efficacité (phase II). La phase IIa, réalisée sur très peu de patients et sans placebo ni comparateur, vise à éliminer immédiatement les molécules qui n'auraient aucun effet. La phase IIb sert quant à elle à déterminer la dose optimale. Le recours aux essais adaptatifs, qui s'appuient sur des méthodes statistiques plus élaborées, devrait en améliorer les performances.

Associer les patients

« L'association des patients au design de l'essai est aussi un point majeur, non seulement pour faciliter le recrutement des malades, mais aussi pour être sûr qu'ils n'abandonneront pas l'essai avant son terme en raison de contraintes trop importantes ou d'une trop grande pénibilité », observe François Faurisson, conseiller pour la recherche clinique d'Eurordis, alliance européenne d'associations de patients atteints de maladies rares. Malades et industriels ont tout à y gagner.

Enfin, l'instauration de relations interactives et précoces (dès la préclinique) avec les agences réglementaires ne pourra qu'éviter aux laboratoires de mauvaises surprises, telles que de voir les conclusions d'un essai rejetées pour mise en cause du protocole. Il faut dire à la décharge des industriels que si le dialogue a toujours été possible avec la FDA, il n'est pas encore aussi facile avec l'Agence européenne, le système de « protocol assistance » qui permet d'obtenir un conseil gratuit pour les médicaments orphelins ne s'étendant pas aux autres médicaments.

L'amélioration du suivi post-AMM (autorisation de mise sur le marché) et les études dites de phase IV sont une autre préoccupation majeure des agences après les déboires du Vioxx. « Elles vont désormais imposer aux détenteurs d'AMM qu'ils établissent un «plan de gestion de risque» au lieu, comme aujourd'hui, de se limiter à la tenue d'un recueil des effets indésirables, à un peu de pharmaco-épidémiologie et de surveillance des interactions médicamenteuses », explique Yannick Plétan, vice-président de la division scientifique et médicale de Pfizer en France.

Des essais délocalisés

En France, les études de phase IV sont souvent réalisées par les industriels en partenariat avec les hôpitaux et l'Inserm, notamment dans le cadre de comparaisons de stratégies thérapeutiques. Ces études devraient donc bénéficier des efforts réalisés au niveau français, avec la création des centres d'investigation clinique, et au niveau européen, avec la montée en puissance d'Ecrin, qui met en réseau les structures académiques et devrait faciliter ainsi la réalisation d'études multicentriques.

Pour redonner une attractivité à la France, qui voit chaque année le nombre d'essais réalisés sur son territoire baisser de 5 % au profit de l'Europe de l'Est et de l'Asie, l'industrie pharmaceutique va affecter un budget de 8 millions d'euros par an, via l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, à un groupement d'intérêt public chargé de faciliter les liens avec le monde académique, notamment en recrutant du personnel dédié et en développant des infrastructures de qualité pour le recueil et le traitement des données. « L'attractivité n'est pas seulement une question de coût, estime Yannick Plétan . La Suède et le Danemark, qui sont les pays européens où la recherche clinique est la plus importante en proportion de la population, sont là pour le prouver. »

(1) Il réunit la FDA, l'université d'Arizona et le Stanford Research Institute.

Consulter les patients pour les impliquer dans la recherche Les promoteurs d'essais cliniques, qu'ils soient académiques ou industriels, ont tout à gagner à une association précoce des patients à leurs recherches. Les patients sont souvent prêts à accepter un niveau de risque insoupçonné pour faire progresser la recherche. Encore faut-il leur demander leur avis. C'est exactement ce qu'ont fait deux chercheurs du département de neurosciences cliniques de l'université d'Edimbourg, qui ont publié les résultats de leur expérience sur le site du « British Medical Journal ». Un grand essai clinique était nécessaire pour déterminer si le traitement par thrombolyse (destruction du caillot) pouvait être appliqué à une population assez large de patients, victimes d'un accident ischémique cérébral (« attaque » au cours de laquelle un vaisseau cérébral se bouche). Ce traitement avait jusque-là été appliqué avec succès à un petit nombre de patients triés sur le volet, traités dans les trois heures suivant l'attaque, dans des centres spécialisés. Mais une revue systématique des essais réalisés laissait supposer qu'une population plus large de patients pourraient en tirer profit, mais avec toutefois un risque important d'hémorragie intracrânienne fatale. Destiné à évaluer de façon plus claire le rapport bénéfice/risque d'un tel traitement, ce grand essai, vu le risque encouru, posait un problème éthique susceptible d'empêcher le recrutement des patients. D'autant que, lors d'une attaque, les patients sont le plus souvent incapables, mentalement ou physiquement, d'intervenir dans le choix de leur traitement et que la thrombolyse, pour être utile, doit être pratiquée dans une fenêtre de quelques heures. Les deux chercheurs écossais ont donc décidé, en amont de l'essai, de recueillir l'avis d'un groupe de personnes âgées (catégorie de la population la plus susceptible d'être victime d'un accident vasculaire cérébral) sur la manière dont elles accueilleraient un essai clinique et l'éventualité d'y participer(lire ci-dessous).   Consentement éclairé Qu'a révélé cette démarche ? Que 85 % des personnes consultées seraient prêtes à prendre le risque de participer à un essai sur le traitement par thrombolyse contre placebo en cas d'accident ischémique cérébral. L'une des discussions en groupe restreint a estimé à 20 % le risque maximal de mort immédiate acceptable. « A mon âge, je n'ai plus rien à perdre » , estimait l'un des participants, tandis qu'un autre commentait avec un sang-froid étonnant : « C'est un peu comme à la roulette russe, n'est-ce pas ? »   Ce qui surprend le plus dans cette expérience, c'est la capacité de personnes âgées à prendre des risques pour faire progresser la recherche. Cela tient sans doute au fait que les risques associés à l'absence de traitement ( « vivre comme un légume », comme l'a dit très crûment un participant) sont beaucoup plus élevés que ceux liés au traitement. Mais les personnes ont aussi précisé qu'elles étaient satisfaites d'avoir été consultées. L'idée du consentement éclairé a été plébiscitée avec des variantes adaptées aux situations individuelles, selon que les patients sont capables ou non de signer ou de s'exprimer oralement. Si tel n'est pas le cas, ce sont les proches que l'on souhaite voir décider, ou en dernier recours le médecin. La consultation des patients ne devrait donc pas se limiter aux seuls cas des maladies rares, pour lesquelles les patients sont bien organisés, même si ce sont eux qui ont tracé la route dans le sillage des malades atteints de sida.

CATHERINE DUCRUET

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