Principe de cette technique : injecter dans le muscle des plasmides comprenant le gène qui ordonne aux cellules de produire des vaisseaux sanguins.

Est-ce le grand retour de la thérapie génique ? François Meyer y croit. Ce spécialiste de la biologie cellulaire, qui officie depuis plus de vingt ans dans le monde des biotechnologies, a piloté récemment un essai qui remet en lumière une technique conceptuellement très séduisante, mais qui a connu de nombreux déboires au cours des vingt dernières années. « Nous avons confirmé la faisabilité et l'efficacité de la thérapie génique dans une indication particulière. C'est d'autant plus intéressant que l'on s'adresse à une pathologie pour laquelle il n'y a pas de solution thérapeutique satisfaisante. » Il s'agit d'une maladie très grave : l'artérite sévère, ou ischémie critique des membres inférieurs (ICMI).

Cette pathologie bouche les artères des jambes. Dans les cas les plus sérieux, elle conduit à la gangrène du membre, menant à une inévitable amputation. Les techniques de revascularisation chirurgicale sont limitées et entraînent un risque de mortalité de l'ordre de 30 %. D'où l'idée de rétablir la circulation sanguine en injectant les facteurs de croissance responsables de la production de nouveaux vaisseaux sanguins. Deux hormones identifiées depuis une dizaine d'années peuvent jouer ce rôle d'activateur du processus d'angiogenèse : le VEGF (« vascular endothelial growth factor ») et le FGF (« fibroblast growth factor »). Ces messagers biochimiques naturellement sécrétés par l'organisme font aujourd'hui partie de la panoplie très prometteuse des biomédicaments à action ciblée. Le premier est déjà utilisé dans une nouvelle génération d'anticancéreux qui affament et détruisent les tumeurs. Le second a été employé dans l'essai clinique de thérapie génique dont les résultats ont été présentés dans un récent congrès médical (ACC à Atlanta).

Cet essai, baptisé « Talisman », a porté sur 107 personnes atteintes d'une forme critique d'ICMI (51 ont bénéficié du traitement et 56 ont reçu un placebo). La technique est relativement simple : on injecte dans le muscle une solution contenant des plasmides comprenant le gène donnant l'ordre aux cellules de produire des vaisseaux sanguins (voir schéma). Au bout de quelques semaines, ces instructions sont suivies à la lettre par la machinerie cellulaire. Des néo-vaisseaux se développent et le muscle, de nouveau irrigué, retrouve une partie de ses capacités. L'essai a été réalisé dans six pays européens : Allemagne (33 patients), Italie (29), France (25), Suisse (20) Royaume-Uni (11), Belgique (7), par des équipes spécialisées.

« Sauvons les jambes »

Pour ces malades, sélectionnés selon des critères excluant certaines contre-indications (maladie de Burger, cancer, rétinopathie), il s'agissait en fait de la solution de la dernière chance avant une amputation. Pour l'ancien directeur général de la filiale d'Aventis spécialisée dans la thérapie génique Centelion, cet essai de phase 2 présente des avantages indiscutables : une réduction de près de 30 % des cas d'amputation et une mortalité diminuée par rapport à un placebo.

Le protocole retenu comprend quatre séances d'injection de plasmides nus à deux semaines d'intervalle. Selon le professeur Jean-Noël Fiessinger, chef de service de médecine vasculaire à l'Hôpital européen Georges-Pompidou (HEGP), la thérapie génique appliquée à ces pathologies est « une technique très prometteuse à l'horizon de cinq ans ». Sanofi-Aventis, aujourd'hui propriétaire de la technologie, envisage de lancer une étude complémentaire de phase 3 l'an prochain pour confirmer ces premiers résultats. Les ischémies critiques conduisent à un total de 135.000 à 150.000 amputations par an aux Etats-Unis et environ 66.500 par an dans les cinq grands pays européens. Le coût de chacune de ces interventions chirurgicales lourdes et très invalidantes est compris entre 10.000 et 20.000 euros par patient.

En attendant, la situation devient critique pour de nombreux malades. « La population de patients à très haut risque augmente. Faute de diagnostic, nous voyons arriver trop tard des malades pour lesquels nous ne pouvons pratiquement rien faire, car nous avons affaire à des cas de gangrènes irréversibles », indique Jean-Noël Fiessinger. Avec son collègue de l'HEGP Marc Sapoval, chef du service de radiologie cardio-vasculaire, ce spécialiste a lancé la semaine dernière un appel solennel intitulé : « Sauvons les jambes ». Objectif : sensibiliser le monde médical à la prise en charge de ces maladies des membres inférieurs.

Trois facteurs de risque augmentent l'incidence de l'ischémie critique dans les pays développés : le vieillissement de la population, les diabètes mal pris en charge et les dialyses chroniques. Les progrès de l'angioplastie permettent parfois de revasculariser les tissus, mais ces techniques réparatrices ne sont pas maîtrisées partout. « Trop souvent on décide d'une amputation pour soulager les douleurs, sans avoir fait un bilan artériel par imagerie. Cet examen préalable est indispensable » , confirme Marc Sapoval. Dans certains cas, des techniques de débouchage mécaniques similaires à celles utilisées en cardiologie (ballonnets, stents) peuvent rétablir la circulation sanguine et sauver le membre. « Les malades souffrant d'ICMI doivent être dirigés dans des hôpitaux spécialisés. Dans certaines maisons de retraite la situation est dramatique » , estime Jean-Noël Fiessinger.

ALAIN PEREZ

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